混合設備是固體製劑生產中必不可少的設備，由於2010版GMP的實施，對固體製劑物料混合性能、hunheshebeijiqishebeidexijietichulegengduogenggaodeyaoqiu。muqian，zhongduoxingshidehunheshebeishigeyousuochang，geyousuoyong。geleihunheshebeigenjuqizishentedian，yejuyougeziheshideqingjiefangshiheqingjieyanzhengyaoqiu。
本文從混合設備的基本特點出發，探討了新版GMP要求下固體製劑生產中混合設備的選擇和清潔問題。目的是使固體製劑生產中混合設備的合理選擇在更貼近GMP要求的同時，提高生產率、確保清潔的有效性，實現對藥品生產過程的有效控製和品質提高的美好展望。
1、固體製劑生產中混合設備概述
混hun合he設she備bei是shi利li用yong各ge種zhong混hun合he裝zhuang置zhi的de不bu同tong組zu構gou，使shi物wu料liao之zhi間jian產chan生sheng相xiang對dui運yun動dong，不bu斷duan改gai變bian其qi相xiang對dui位wei置zhi，並bing且qie不bu斷duan克ke服fu由you於yu物wu體ti差cha異yi導dao致zhi物wu料liao分fen層ceng的de趨qu勢shi。混hun合he設she備bei應ying能neng較jiao好hao地di使shi物wu料liao之zhi間jian互hu相xiang擴kuo散san、傳送和剪切，根據對物料的作用力方式分，主要有容器回轉型、容器固定型和複合型3種。而在製藥行業固體製劑生產中的粉體、顆粒（幹）中應用最多的是容器回轉型和複合型混合機，主要有一維運動、二維運動、三維運動、料鬥式混合機等。
(1)滾翻運動混合機（俗稱一維運動混合機），其屬容器複合型混合機。裝料筒體繞中心軸作回轉運動（簡稱“一維運動”），而筒內物料作三維運動，故物料的混合精度可與二維、三維運動混合機相媲美。
(2)搖滾運動混合機（二維運動混合機），又(you)稱(cheng)搖(yao)滾(gun)混(hun)合(he)機(ji)，搖(yao)滾(gun)混(hun)合(he)機(ji)屬(shu)複(fu)合(he)型(xing)混(hun)合(he)機(ji)。混(hun)合(he)桶(tong)一(yi)方(fang)麵(mian)繞(rao)其(qi)對(dui)稱(cheng)軸(zhou)作(zuo)自(zi)旋(xuan)，另(ling)一(yi)方(fang)麵(mian)還(hai)繞(rao)一(yi)根(gen)與(yu)其(qi)對(dui)稱(cheng)軸(zhou)正(zheng)交(jiao)的(de)水(shui)平(ping)軸(zhou)作(zuo)搖(yao)擺(bai)運(yun)動(dong)，再(zai)加(jia)之(zhi)桶(tong)體(ti)內(nei)壁(bi)焊(han)有(you)抄(chao)板(ban)，可(ke)以(yi)使(shi)物(wu)料(liao)抄(chao)向(xiang)空(kong)間(jian)，從(cong)而(er)使(shi)物(wu)料(liao)混(hun)合(he)更(geng)加(jia)充(chong)分(fen)。
(3)三維運動混合機（多向運動混合機），其屬回轉型，又稱多向運動混合機。物料在混合桶內作環向、徑向和軸向的三相複合運動，並以旋轉流動、平移和顛倒落體等複雜運動對物料產生相互流動、散和混合，使物料達到充分混合。
(4)料鬥混合機，屬回轉型，其具備了多向混合機的特點，利用方錐桶體的翻轉與左右桶臂軸的角度，使物體回轉時產生上下翻轉、放大縮小、左右摻雜達到均勻混合效果。料鬥式混合機有3種．分別為自動提升料鬥混合機、單臂提升料鬥混合機以及柱式提升料鬥混合機，其共同點是料鬥均能拆裝，所不同之處，第一種為二端夾持型料鬥混合機（如圖1），第二種為單一夾持型料鬥混合機（如圖2，能適應區域分隔），第三種為單柱式可提升夾持型料鬥混合機。
2、固體製劑生產中混合設備的清潔
設備清潔目的是使各種殘留物總量低至不影響下一批產品的質量、療效和安全性。其是防止產生汙染和交叉汙染的一個重要手段，應強調清潔方法的有效性和可重現性。
2.1 常用清潔（清洗）方法
混合設備清潔（清洗）方法一般有手工清洗、在線清洗、輔助自動清洗或這三種組合方法。
2.1.1 手工清洗+輔助自動清洗
當物料混合結束、出料完畢後。(1)人工拆下進料桶蓋與打開卡箍拆下出料蝶閥，還需對上述零部件進行分拆。分拆後零部件（如桶蓋、卡箍、密封條、出料口、閥門碟片、矽膠環等）用飲用水逐件衝洗，衝洗過程中用清潔毛巾對其表麵擦拭至潔淨無粉塵，最後用純化水衝洗一遍。(2)對桶體需用移動式清洗機進行輔助自動清洗，其方法如下：安裝好帶噴淋球與管路的清潔蓋（進水）、帶排水閥與管路的排水蓋，按照清洗SOP操作，使用飲用水和純化水對混合料鬥進行初洗、漂洗和精洗。(3)清洗後的混合桶和拆卸部件用清潔毛巾擦拭外部至表麵無積水後，運至熱風循環幹燥室幹燥或用潔淨壓縮空氣吹至幹燥。
2.1.2在線清洗
隨(sui)著(zhe)料(liao)鬥(dou)混(hun)合(he)機(ji)及(ji)料(liao)鬥(dou)轉(zhuan)料(liao)設(she)備(bei)的(de)普(pu)遍(bian)使(shi)用(yong)和(he)藥(yao)廠(chang)生(sheng)產(chan)規(gui)模(mo)的(de)逐(zhu)漸(jian)擴(kuo)大(da)，料(liao)鬥(dou)之(zhi)類(lei)工(gong)器(qi)具(ju)的(de)清(qing)洗(xi)將(jiang)是(shi)一(yi)個(ge)不(bu)可(ke)忽(hu)視(shi)的(de)環(huan)節(jie)，且(qie)料(liao)鬥(dou)的(de)使(shi)用(yong)己(ji)向(xiang)大(da)型(xing)化(hua)和(he)多(duo)樣(yang)化(hua)方(fang)向(xiang)發(fa)展(zhan)，若(ruo)仍(reng)采(cai)用(yong)人(ren)工(gong)清(qing)洗(xi)料(liao)鬥(dou)，將(jiang)與(yu)現(xian)代(dai)化(hua)生(sheng)產(chan)及(ji)新(xin)版(ban)GMP要求產生很大差距。而迦南公司近年為此研發的QD係列藥用料鬥自動清洗機卻能較完善地解決這一多年未能解決的問題。這裏在線清洗指料鬥部分。
QD係列藥用料鬥自動清洗機是一種用於多種規格料鬥自動清洗、烘幹的專門設備，主要由清洗係統、泵站係統、空氣處理係統、控製係統等組成。工作時，開啟清洗機的入口門，出口門處於關閉，與清洗後的潔淨區保持密封狀態，將使用過的待清洗料鬥（混合料鬥、周轉料鬥等）推入清洗室內的可旋轉清洗底盤上（出料蝶閥要處於開啟狀態），到(dao)位(wei)後(hou)關(guan)閉(bi)清(qing)洗(xi)機(ji)的(de)入(ru)口(kou)門(men)，充(chong)氣(qi)密(mi)封(feng)圈(quan)充(chong)氣(qi)，對(dui)門(men)體(ti)與(yu)清(qing)洗(xi)室(shi)進(jin)行(xing)密(mi)封(feng)，防(fang)止(zhi)清(qing)洗(xi)幹(gan)燥(zao)作(zuo)業(ye)時(shi)漏(lou)水(shui)漏(lou)風(feng)，也(ye)能(neng)保(bao)證(zheng)待(dai)清(qing)洗(xi)區(qu)與(yu)潔(jie)淨(jing)區(qu)的(de)隔(ge)離(li)。作(zuo)好(hao)清(qing)洗(xi)準(zhun)備(bei)工(gong)作(zuo)後(hou)，按(an)已(yi)確(que)定(ding)好(hao)的(de)工(gong)藝(yi)要(yao)求(qiu)設(she)定(ding)清(qing)洗(xi)程(cheng)序(xu)（熱水、洗滌液、工藝用水、熱風）、清qing洗xi時shi間jian和he幹gan燥zao時shi間jian，確que認ren後hou自zi動dong清qing洗xi機ji就jiu按an照zhao設she定ding的de程cheng序xu開kai始shi工gong作zuo。容rong器qi在zai旋xuan轉zhuan底di盤pan上shang隨sui轉zhuan盤pan做zuo圓yuan周zhou運yun動dong，料liao鬥dou的de外wai表biao麵mian由you清qing洗xi室shi內nei排pai布bu的de清qing洗xi噴pen頭tou進jin行xing加jia壓ya噴pen淋lin清qing洗xi，保bao證zheng每mei個ge麵mian都dou被bei清qing洗xi到dao，並bing達da到dao節jie約yue清qing洗xi用yong水shui的de作zuo用yong，內nei表biao麵mian則ze由you可ke伸shen縮suo的de旋xuan轉zhuan噴pen淋lin球qiu頭tou，從cong料liao鬥dou上shang口kou伸shen到dao料liao鬥dou內nei部bu進jin行xing加jia壓ya噴pen淋lin清qing洗xi，清qing洗xi轉zhuan盤pan底di部bu清qing洗xi噴pen頭tou則ze對dui下xia料liao口kou及ji蝶die閥fa進jin行xing加jia壓ya噴pen淋lin清qing洗xi。清qing洗xi完wan成cheng後hou，設she備bei自zi動dong進jin入ru設she定ding的de烘hong幹gan程cheng序xu，設she置zhi於yu清qing洗xi室shi頂ding部bu的de排pai風feng機ji將jiang空kong氣qi從cong采cai風feng點dian經jing初chu效xiao、zhongxiaoguolv，zhengqijiareqijiare，naigaowengaoxiaoguolvhoudejiejingrefeng，yindaoliaodouneiwaibiaomian，jinxinghongganzuoye，wanchenghongganhou，paifengjijiangweijiaredejiejingkongqiyindaoqingxishi，duiliaodoujinxinglengquezuoye，zhidaowanchengzhengtaochengxuhou，zhengjitingzhi。dakaiqingxijidechukoumen，jiangqingxihaoderongqituichu，songruzhongjianzhancunfang，yibeixiayishengchangongxushiyong。
2.2清潔驗證
清潔驗證是為了證明清洗程序能夠對設備的產品、qingjiejixinengduiweishengwucanliuwushizhongruyideqingxidaoyigekejieshoudexiandu，yibimianwuranhejiaochawuran。qingjieyanzhengshiduiqingxixiaolidequeren，bingtongguokexuedefangfacaijizugoudeshuju，yizhengshianguidingfangfaqingxideshebei，nengshizhongruyididadaoyudingdeqingjiebiaozhun。2010版GMP借鑒國際先進理念，強化了對清潔技術的設計，以及對適宜的清潔劑、消毒劑的選擇，完善清潔驗證流程。驗證中最關鍵的問題是如何確定限度，準確定量殘留量，不應采用“不斷測試，直至清潔”的方式。
新設備投入運行前，必須考慮進行清潔驗證。
2.2.1取樣
混合料鬥清洗取樣：在進行到精洗排水將結束時，用2個潔淨取樣瓶在取樣口各取500 mL精洗水，取好的樣品瓶上貼上標簽，標明取樣日期、混合物名稱與取樣編號。
進出料蝶閥、蝶閥與料桶連接裝置、矽膠密封圈及料鬥上蓋清洗取樣：待混合料鬥清洗、滅菌完畢後，拆下料鬥上蓋，與進出料蝶閥等部件一起傳到容器具清洗間，按照設備零部件清洗滅菌SOP進行清洗滅菌，將清洗最終一次的清洗水進行取樣，用2個潔淨瓶各取500mL。取好的樣品瓶上貼上標簽，標明取樣日期、混合物名稱與取樣編號。
2.2.2樣品檢測及合格標準
水樣可見異物檢查：按可見異物檢查SOP操作，樣品不得檢出金屬屑、玻璃屑、煙霧狀微粒柱，如檢出其它可見異物≥3個，應另取l份樣品，同法複試，檢出其他可見異物應≤2個為合格。
水樣不溶性微粒檢查：按不溶性微粒檢查SOP進行，大於或等於10um的不溶性微粒應≤500粒，大於或等於25 ym的不溶性微粒應≤20粒，樣品合格。
化學殘留量檢查：首先肉眼觀察混合機出料口內壁，不得有可見的殘留物存在；再將所取水樣送到中心化驗室，采用高效液相色譜法進行殘留量檢測，化學殘留物濃度<10×10-6為合格。
2.2.3 偏差分析及處理
在驗證過程中，嚴格按照設備標準操作程序、取樣程序、檢驗規程和質量標準進行操作，記錄驗證數據，填寫驗證報告，如出現偏差，則對驗證過程中的偏差進行分析、判定，並進行處理。
3、混合設備的比較與選擇
根據2010版GMP第七十一條與第七十四條要求，需要人們注意：“設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生汙染、交叉汙染、混淆和差錯的風險，便於操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。”以及“生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表麵應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。”這兩條強調了便於清潔與易清洗。
現除料鬥式混合機以外，由於大多數設備的料筒是不可拆卸的，此類設備將存在如下問題：(l)若用純手工清洗方法，則手工清洗過程中存在較難清洗的部位，如料筒內壁焊有抄板的部位，較易吸附殘留物，不易清洗：(2)若用手工清洗十輔助自動清洗方法，桶體外壁部分不能有效清洗，特別是裝帶噴淋球與管路的清潔蓋（進水）、帶排水閥與管路的排水蓋部位，如設備不當仍有清潔風險。
3.1 混合設備比較
4類常見混合設備比較如表l所示。
3.2-種（料鬥式混合機十提升加料機十料鬥清洗機）組合的選擇
隨著2010版GMP的實施以及貼近cGMP所suo要yao求qiu的de可ke說shuo明ming性xing和he可ke追zhui溯su性xing，傳chuan統tong人ren工gong清qing洗xi和he物wu料liao轉zhuan遞di的de方fang式shi已yi不bu能neng滿man足zu現xian代dai化hua規gui模mo生sheng產chan所suo需xu，新xin的de製zhi藥yao裝zhuang備bei的de誕dan生sheng將jiang使shi傳chuan統tong製zhi藥yao工gong藝yi產chan生sheng變bian革ge。迦jia南nan公gong司si（料鬥式混合機+提升加料機+料鬥清洗機）組合的應用將為固體製劑生產注入新的理念，對提升製藥生產工藝水準和提高藥品質量產生積極影響。
3.2.1方案
(1)用同一混合料鬥（不需轉料、加料、分料）就可完成固體製劑生產各工序的方案（如圖5），此(ci)方(fang)案(an)混(hun)合(he)料(liao)鬥(dou)在(zai)混(hun)合(he)機(ji)完(wan)成(cheng)混(hun)合(he)作(zuo)業(ye)後(hou)，轉(zhuan)到(dao)下(xia)道(dao)工(gong)序(xu)時(shi)，混(hun)合(he)料(liao)鬥(dou)本(ben)身(shen)就(jiu)成(cheng)為(wei)物(wu)料(liao)輸(shu)送(song)和(he)加(jia)料(liao)容(rong)器(qi)，物(wu)料(liao)在(zai)同(tong)一(yi)容(rong)器(qi)中(zhong)依(yi)次(ci)完(wan)成(cheng)各(ge)工(gong)序(xu)，不(bu)需(xu)轉(zhuan)料(liao)、加料、分料等頻繁轉移過程，有效地防止粉塵與交叉汙染。
(2)同一混合料鬥（不需轉料、分料）就可完成固體製劑連續生產的方案（如圖6），此(ci)方(fang)案(an)適(shi)合(he)於(yu)總(zong)混(hun)工(gong)序(xu)，當(dang)混(hun)合(he)料(liao)鬥(dou)在(zai)混(hun)合(he)機(ji)完(wan)成(cheng)混(hun)合(he)作(zuo)業(ye)後(hou)，轉(zhuan)到(dao)下(xia)道(dao)工(gong)序(xu)時(shi)，就(jiu)成(cheng)為(wei)物(wu)料(liao)輸(shu)送(song)和(he)加(jia)料(liao)容(rong)器(qi)，物(wu)料(liao)在(zai)同(tong)一(yi)容(rong)器(qi)中(zhong)依(yi)次(ci)完(wan)成(cheng)各(ge)工(gong)序(xu)，有(you)效(xiao)地(di)防(fang)止(zhi)粉(fen)塵(chen)與(yu)交(jiao)叉(cha)汙(wu)染(ran)。
3.3方案特點
在固體製劑生產過程中會形成如較多的粉末、顆粒、素片、包bao衣yi片pian等deng中zhong間jian品pin，將jiang這zhe些xie中zhong間jian品pin由you上shang道dao工gong序xu傳chuan遞di到dao下xia道dao工gong序xu時shi，需xu要yao有you一yi個ge工gong器qi具ju盛sheng放fang並bing運yun輸shu到dao位wei的de過guo程cheng。從cong國guo內nei前qian幾ji年nian大da部bu分fen固gu體ti製zhi劑ji生sheng產chan項xiang目mu的de現xian狀zhuang來lai看kan，大da多duo采cai用yong小xiao型xing不bu鏽xiu鋼gang圓yuan筒tong作zuo料liao桶tong（盛裝50～70 kg物料），有的甚至采用“不規則”形(xing)狀(zhuang)塑(su)料(liao)筒(tong)，內(nei)放(fang)尼(ni)龍(long)袋(dai)盛(sheng)裝(zhuang)，其(qi)傳(chuan)遞(di)過(guo)程(cheng)仍(reng)延(yan)用(yong)多(duo)次(ci)人(ren)工(gong)轉(zhuan)序(xu)的(de)工(gong)藝(yi)，國(guo)內(nei)隻(zhi)有(you)部(bu)分(fen)企(qi)業(ye)在(zai)使(shi)用(yong)提(ti)升(sheng)加(jia)料(liao)機(ji)，特(te)別(bie)是(shi)最(zui)終(zhong)料(liao)桶(tong)之(zhi)類(lei)工(gong)器(qi)具(ju)的(de)清(qing)洗(xi)，絕(jue)大(da)多(duo)數(shu)企(qi)業(ye)還(hai)是(shi)停(ting)留(liu)在(zai)手(shou)工(gong)清(qing)洗(xi)的(de)水(shui)平(ping)。
然而（料鬥式混合機+提升加料機+料鬥清洗機）組合的方案卻能可靠有效地解決上述問題，采用此組合的方法，達到既混合、運yun輸shu及ji加jia料liao又you能neng自zi動dong清qing洗xi的de目mu的de，使shi整zheng個ge過guo程cheng均jun為wei一yi個ge料liao鬥dou，這zhe的de確que是shi一yi個ge很hen好hao的de方fang案an。料liao鬥dou為wei移yi動dong式shi，將jiang經jing過guo整zheng粒li的de幹gan顆ke粒li全quan部bu裝zhuang入ru這zhe一yi料liao鬥dou內nei，該gai料liao鬥dou移yi至zhi料liao鬥dou式shi混hun合he機ji的de機ji架jia上shang進jin行xing總zong混hun合he，然ran後hou再zai將jiang料liao鬥dou移yi出chu，推tui送song至zhi料liao鬥dou提ti升sheng機ji向xiang壓ya片pian或huo充chong填tian工gong序xu加jia料liao。在zai這zhe一yi過guo程cheng中zhong，僅jin有you一yi個ge料liao鬥dou，一yi次ci進jin料liao，一yi次ci出chu料liao，既ji可ke做zuo到dao封feng閉bi式shi物wu料liao輸shu送song、防止粉塵飛出、減少產品損失、避免交叉汙染、不會影響人員的身體健康，又能降低勞動強度、提高生產效率、達到文明生產的要求。
組合方案還凸顯了可說明性和可追溯性的要求。其要求在具體清洗驗證的參數中，諸如洗滌水的壓力、流量、水量、水(shui)溫(wen)及(ji)時(shi)間(jian)都(dou)有(you)量(liang)化(hua)的(de)可(ke)靠(kao)記(ji)錄(lu)。試(shi)想(xiang)，手(shou)工(gong)清(qing)洗(xi)過(guo)程(cheng)能(neng)對(dui)每(mei)個(ge)料(liao)桶(tong)的(de)這(zhe)些(xie)參(can)數(shu)都(dou)有(you)可(ke)靠(kao)詳(xiang)實(shi)的(de)記(ji)錄(lu)嗎(ma)？實(shi)在(zai)的(de)回(hui)答(da)隻(zhi)能(neng)是(shi)粗(cu)略(lve)的(de)記(ji)錄(lu)，而(er)不(bu)能(neng)詳(xiang)實(shi)，更(geng)談(tan)不(bu)上(shang)對(dui)每(mei)個(ge)料(liao)桶(tong)進(jin)行(xing)清(qing)洗(xi)工(gong)藝(yi)的(de)重(zhong)演(yan)。由(you)此(ci)看(kan)來(lai)，料(liao)鬥(dou)清(qing)洗(xi)機(ji)正(zheng)能(neng)彌(mi)補(bu)傳(chuan)統(tong)手(shou)工(gong)清(qing)洗(xi)驗(yan)證(zheng)的(de)不(bu)完(wan)善(shan)之(zhi)處(chu)，符(fu)合(he)2010版GMP要求。
3、結語
本文從製藥工業用各類混合機的特性、清洗及清洗驗證等方麵入手，在2010版GMP背景下探討了混合機的特點。總的來說，料鬥式混合機比較適合於現行GMP要求，更接近於符合歐盟等無塵生產、防止交叉汙染、利於清潔的要求。當然在具體選擇混合機時，應綜合考慮如物料性質、工藝要求、批量等其他因素。
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